Combinando edição de genoma e organoides cerebrais, a equipe de Muotri pretende desvendar uma questão fundamental da espécie humana: o que nos faz únicos?

Dr. Alysson R. Muotri, Ph.D., professor da faculdade de medicina, diretor do Programa de Células-Tronco da Universidade da Califórnia (EUA) e sócio fundador da Tismoo, recriou organoides cerebrais contendo material genético de Neandertais na tentativa de compreender como surgiu a capacidade cognitiva distinta de nossa espécie. O trabalho, publicado nesta quinta (11.fev.2021) na renomada revista científica Science, utilizou edição de genoma (com CRISPR-Cas9) e também ajuda a entender as bases evolucionárias e neurológicas do autismo.

Organoides cerebrais, ou minicérebros, são estruturas celulares em miniatura criadas a partir de células-tronco pluripotentes que reproduzem, em parte, a estrutura e funcionalidade do cérebro humano em desenvolvimento. Muotri já havia utilizado esses minicérebros para desvendar a contribuição genética do autismo e outras doenças neurológicas, e para testar novos medicamentos. Junto com colegas brasileiros, Muotri também já havia feito uso dos minicérebros para mostrar a relação causal do vírus da Zika e o surto de microcefalia no Brasil em 2015.

Neandertais e Denisovans

Usando uma nova versão de minicérebros funcionais, capazes de gerar sofisticadas redes neurais com oscilações semelhantes ao cérebro humano, o grupo de Muotri mostra pela primeira vez na história a reconstrução de minicérebros com variantes genéticas de espécies humanas extintas, como os Neandertais e Denisovans.

“No passado, já havíamos comparado organoides cerebrais de humanos com de outros primatas, como o chimpanzé. No entanto, para entender as origens do cérebro moderno, precisaríamos compará-los com o dos nossos primos evolutivos mais próximos, como os Neandertais”, explica Muotri.

Há milhares de anos

Humanos modernos e os Neandertais se separaram em duas linhagens, cerca de 400 mil anos atrás. Nossos ancestrais diretos ficaram na África, enquanto que os Neandertais migraram para o norte europeu. Vestígios arqueológicos de aproximadamente 60 mil anos atrás sugerem que os nossos ancestrais finalmente saíram da África em direção à Europa. Foi nesse momento em que as duas espécies coexistiram. Evidências genéticas recentes mostram que os dois grupos tiveram relações sexuais, mas a natureza desses encontros ainda é um mistério. O fato é que os Neandertais acabaram extintos logo após esse contato com nossa espécie. As causas da extinção dos Neandertais é motivo de muita especulação.

Tudo que sabemos dos Neandertais vem do estudo de fósseis e sítios arqueológicos. Evidências arqueológicas mostraram que os Neandertais costumavam enterrar seus mortos, produziam ferramentas e enfeites rudimentares, sugerindo um certo pensamento abstrato e simbólico. Até evidências artísticas foram atribuídas aos Neandertais, mas isso ainda é alvo de muita controvérsia. Do ponto de vista neurológico, sabemos que tinham o volume cerebral semelhante aos humanos modernos, com pequenas diferenças estruturais. O material genético, também extraído de fósseis, foi decodificado em 2010. Dos Denisovans sabemos menos ainda, pois as evidências arqueológicas são praticamente inexistentes. Tudo que sabemos dos Denisovans vem apenas de genomas encontrados em pedaços de ossos fossilizados.

Seleção natural

Ao comparar o genoma dos Neandertais e Denisovans com os de humanos modernos, Muotri notou diversas diferenças. Certas regiões do genoma ainda existem na população de hoje, enquanto outros fragmentos foram eliminados pela seleção natural, possivelmente por causa de alguma desvantagem adaptativa, seja na saúde, fertilidade, aparência ou cognição.

“Nosso grupo usou ferramentas genômicas para alinhar genomas dessas espécies humanas extintas e descobrir quais genes seriam únicos e não mais presentes nas atuais populações humanas. Depois, selecionamos genes que eram ativos durante o desenvolvimento neural e que estavam relacionados a doenças neurológicas. Usamos essa informação para alterar o genoma de células-tronco pluripotentes humanas e então criar organoides cerebrais (também chamados de minicérebros) ‘arquealizados’”, explica Muotri.

NOVA1

O gene escolhido é conhecido por NOVA1, um regulador mestre de outras centenas de genes durante o neurodesenvolvimento. Interessante notar que as vias controladas pelo NOVA1 já foram implicadas em autismo e esquizofrenia, ressaltando a importância deste gene.

No estudo, foi fundamental o uso de algoritmos de bioinformática para garantir que a técnica CRISPR introduzisse corretamente mutações genéticas no gene NOVA1 do genoma das células, mas sem a inserção de mutações indesejadas (chamadas de off-target) que poderiam comprometer o estudo. “Desta forma, a partir do sequenciamento do genoma das células, conseguimos comprovar que as mutações do gene NOVA1 do genoma dos neandertais foram introduzidas com sucesso no genoma de células humanas e sem a ocorrência de mutações indesejáveis” disse o pesquisador Roberto Herai, sócio fundador da Tismoo, colaborador do estudo e coordenador do Laboratório de Bioinformática da Escola de Medicina da Pontifícia Universidade Católica do Paraná. “Essa pesquisa multicêntrica internacional também permitiu demonstrar a alta capacidade de laboratórios científicos 100% brasileiros e com grande domínio da área de bioinformática utilizando técnicas de engenharia genética como CRISPR”, finalizou Herai.

Autismo

Os resultados são impressionantes. Ao olhar para a expressão gênica durante o neurodesenvolvimento, o grupo notou alterações significativas entre os minicérebros “arquealizados” e os humanos. Em nível celular, as alterações foram ainda mais claras: alterações no padrão migratório das células progenitoras levou a formação de estruturas globulares distintas nos minicérebros carregando as variantes arcaicas. Essas alterações celulares e moleculares tiveram um impacto na formação das redes neurais: a atividade neuronal foi significativamente alterada em minicérebros com as variantes ancestrais. Isso seria uma evidência de que, possivelmente, seríamos cognitivamente distintos das outras espécies. Quais seriam essas diferenças ainda é um mistério, mas Muotri especula: “As redes neurais se comportam de forma semelhante a algumas condições neurológicas que modelamos no laboratório, como subtipos de autismo. Essa comparação pode sugerir que nossos ancestrais tivessem habilidades extraordinárias, ou dificuldades, por exemplo, em comunicação e socialização”, o que ajuda a entender as bases evolucionárias e neurológicas do Transtorno do Espectro do Autismo (TEA). Apesar das limitações intrínsecas do modelo de minicérebro (que não pode ainda ser comparado com o cérebro adulto), Muotri observa semelhanças em como alterações sutis no neurodesenvolvimento podem afetar a funcionalidade do cérebro humano. Junto com um time multidisciplinar, Muotri criou o Centro de Arquealização (https://archc.ucsd.edu) que busca identificar como outros genes também podem ter participado da evolução do cérebro humano.

Os resultados com os organoides cerebrais podem revelar detalhes sobre a capacidade cognitiva que resultou no sucesso da espécie humana moderna e fracasso evolutivo dos Neandertais. Um grande passo para responder uma das perguntas mais fundamentais da história humana.

CRISPR

A técnica utilizada para edição do genoma foi com a enzima CRISPR-Cas9 (do inglês: Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats — em português: repetições palindrômicas curtas agrupadas e regularmente interespaçadas), uma tecnologia que permite copiar e colar um pedaço do DNA. Para quem quiser entender a técnica, há um vídeo do canal Ciência Traduzida (quem quiser ver uma versão reduzida, assista de 3:12s a 5:50s) e o site G1 também fez um infográfico bem interessante explicando a técnica.

O estudo completo pode ser visto em https://science.sciencemag.org/content/371/6530/eaax2537.full — e também foi destaque em reportagem do jornal The New York Times (EUA).

Vídeo de créditos

No vídeo abaixo, o neurocientista Alysson Muotri nomeia mais brasileiros que participaram do estudo, destacando o principal autor, Cléber Trujillo, e outros brasileiros. E ainda aproveita para homenagear quem Muotri atribui ser o responsável por toda sua curiosidade e criatividade: Mauricio de Sousa, com seus personagens como o cientista Franjinha, o Astronauta, o homem-das-cavernas Piteco e o André, o personagem autista da Turma da Mônica.

Assista ao vídeo no Facebook, em: https://www.facebook.com/muotri/videos/208308221003959/.

[Atualizado em 12/02/2021 com vídeo de créditos]

‘Vamos ao dentista?’ é um app para iOS que auxilia pessoas autistas a se habituarem com a ida ao dentista

Um aplicativo gratuito, lançado neste mês (fev.2021) foi feito para ajudar pessoas com autismo a se acostumarem com a higiene bucal e a ida ao dentista. O app chama-se “Vamos ao dentista?” e conta com legendas e narração em três idiomas: português, inglês e espanhol. Por enquanto o aplicativo é compatível com iOS (iPhone e iPad), mas outras versões devem ser desenvolvidas futuramente para outros tablets e celulares Android.

A ideia surgiu como como parte da tese de doutorado da cirurgiã-dentista Adriana Zink, especializada em tratamento de pessoas com Transtorno do Espectro do Autismo (TEA), quando um protótipo desenvolvido por Eder Cassola Molina (professor de geofísica da Universidade de São Paulo) foi usado para a coleta de dados, e apresentou resultados satisfatórios que foram utilizados na tese e publicados no artigo “Communication Application for Use During the First Dental Visit for Children and Adolescents with Autism Spectrum Disorders”, na revista especializada Pediatric Dentistry (vol. 40, número 1, 2018), trabalho que também originou uma cartilha sobre saúde bucal. O protótipo foi expandido, atualizado e reformulado, dando origem ao aplicativo.

Imagens reais

Explicações detalhadas sobre como escovar os dentes de uma criança que não consegue ficar com a boca aberta, ensinando o uso de palitos de sorvete e outras sugestões importantes para pais de pessoas com autismo são alguns dos ensinamentos que o app oferece, tudo grátis.

Simples e bem intuitivo, o “Vamos ao dentista?” mostra imagens reais de crianças em tarefas usuais no dentista, com narração e explicação das situações que podem ser encontradas durante o desafio de ir pela primeira vez ao consultório para um tratamento bucal, e pode pode ser utilizado com diálogos em português, inglês ou espanhol, além de trazer vídeos ilustrativos de situações comuns no consultório e durante a escovação dos dentes.

Artigo científico

O artigo científico que originou o app pode ser lido em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29482677/ ou na revista científica Pediatric Dentistry, em https://www.ingentaconnect.com/content/aapd/pd/2018/00000040/00000001/art00003;jsessionid=763s145o48k4j.x-ic-live-01.

O aplicativo pode ser baixado na App Store buscando por “Vamos ao dentista” ou diretamente em: https://apps.apple.com/br/app/id1551226471. Eder dedicou o app a seu filho, Enzo, um menino autista de 15 anos.

Veja também “Pai e dentista lançam cartilha sobre saúde bucal para autistas“.

[atualizado em 11/02/2021 adicionando a versão para iPhone]

Alison Singer, é mãe de uma menina de 23 anos e presidente da ONG Autismo Science Foundation, nos EUA

Alison Singer, cofundadora e presidente da ONG Autism Science Foundation (ASF), de New York (EUA), e mãe de uma mulher de 23 anos com “autismo severo”, propõe a mudança do termo para “autismo profundo”. Num artigo publicado no site Autism Spectrum News, no início deste ano (6.jan.2021), ela conta o surgimento do termo e sua argumentação a respeito do porquê mudar a forma como nos referimos a quem tem autismo com comprometimentos mais graves.

Ela começa o artigo citando uma série da Netflix: “Para muitas famílias que lutam com familiares que têm uma forma significativa de autismo, sua experiência não se parece em nada com o que é descrito na série ‘Amor no Espectro’. Seus filhos não farão parte do namoro e suas preocupações são mais agudas: como posso impedir que meu filho bata a cabeça no chão antes que sua retina se descole? Quem intervirá quando minha filha tentar roubar comida de uma lata de lixo? O que acontecerá com meu irmão adulto não-verbal de 110 quilos que se afasta de seus cuidadores e tem feito ligações para a polícia?”, argumenta Singer. E ainda destaca que, embora programas desse tipo sejam bem-intencionados, a realidade deles está muito longe do autismo com graves comprometimentos e limitações.

Para combater essa falsa percepção e fornecer suporte adicional para indivíduos e famílias que enfrentam essa realidade, segundo ela, pesquisadores proeminentes do autismo cunharam um novo termo para aqueles que estão neste extremo do espectro: “autismo profundo“.

Origem do termo

Alison conta que a dra. Catherine Lord, professora do Centro de Pesquisa e Tratamento do Autismo da Universidade da Califórnia em Los Angeles (UCLA) e membro da Comissão Lancet para o Futuro do Cuidado e da Pesquisa em Autismo, cunhou o termo em setembro de 2020, numa palestra sua no evento anual da ASF. “A dra. Lord observou que o autismo é uma condição incrivelmente heterogênea, e há uma grande diferença entre uma pessoa com autismo de alto funcionamento, de alto QI, que ainda pode conseguir agir um tanto tipicamente na sociedade (e fazer coisas como aparecer em um reality show) em contraponto com uma pessoa com autismo grave o suficiente para exigir cuidados 24 horas por dia. De acordo com a doutora, a Comissão Lancet concluiu que ‘categorizações úteis podem chamar a atenção para as diversas necessidades de pessoas diferentes’ e que essas categorizações devem ser aplicadas ‘a toda etnia e classe social’, além de ser consistentes entre os profissionais que fazem diagnóstico em todo o mundo”.

Ela ainda argumenta que o termo “autismo profundo” não se destina a estigmatizar ainda mais as pessoas que se enquadram nesta categoria, mas a “fornecer a diferenciação necessária e apoio adicional para as pessoas e famílias que mais precisam”.

E Alison não escreve apenas como cofundadora e presidente da ASF, mas também como mãe. Sua filha, hoje com 23 anos, integra uma comunidade intencional para adultos com deficiências graves, onde ela trabalha numa fazenda e vive com colegas. “Ela está feliz e produtiva — muito longe do fiasco de anos perdidos tentando uma integração que se adaptasse a todos”, contou a mãe.

Apoio e amor

Alison Singer, encerra seu artigo de maneira muito realista: “Embora a maioria das pessoas com autismo profundo não sejam candidatos prováveis para aparecer em um programa como ‘Amor no Espectro’, todos nós sabemos que todos nesse espectro merecem amor. Introduzir novas categorias no espectro e normalizar o termo ‘autismo profundo’ é um passo importante para fornecer às pessoas o apoio adequado — e o amor — de que precisam”, finalizou.

Veja o artigo original, em inglês: “‘Profound Autism’ Is the Term We Need to Provide Critical Specificity to a Broad Spectrum“. (numa tradução livre, algo como: “Autismo profundo” é o termo do qual precisamos para fornecer especificidade crítica a um amplo espectro).

Leia também nosso artigo: “Netflix estreia série ‘Amor no Espectro’ sobre jovens com autismo“.

Médico e neurocientista discutem as principais questões relacionando o TEA e a vacinação contra o novo coronavírus

Dois dos cofundadores da Tismoo, os doutores Carlos Gadia (médico neuropediatra, especialista em autismo) e Alysson Renato Muotri (neurocientista, professor da faculdade de medicina da Universidade da Califórnia em San Diego, nos EUA) farão uma live, neste domingo (17.jan.2021), às 20h30, para falar a respeito de vacinas.

A live será aberta a todos e transmitida no Instagram do projeto EyeContact (@eyecontactlivesshapedbyautism). Logicamente o papo será sobre as vacinas pensando no autismo e toda a amplitude do espectro.

Qual vacina é melhor para autistas? Quais são as informações científicas para essa análise? O que fazer antes e depois de se vacinar? Há alguma questão genética envolvendo as vacinas? Devemos ter algum cuidado a mais na vacinação de pessoas com Transtorno do Espectro do Autismo (TEA)? Enfim, todas essas questões deverão ser debatidas nessa live imperdível.

Aliás a vacinação de autistas e demais pessoas com deficiência contra o novo coronavírus tem sido assunto nas redes sociais. Tem surgido um movimento crescente pedindo a priorização de autistas e demais pessoas com deficiência na vacinação contra o novo coronavírus no Brasil, coisa que já acontece em países como a Holanda. Outro exemplo são os Estados Unidos: em diversos estados, como por exemplo na Califórnia, as escolas de educação especial entraram na prioridade número um (Tier 1) no plano de vacinação. Vale debater o tema.

Live no Instagram

Onde?: Instagram EyeContact — @eyecontactlivesshapedbyautism
Que dia?: 17.jan.2021, domingo
Que horas?: 20h30
Para quem?: Aberto a todos
Participantes: Carlos Gadia, Grazi Gadia e Alysson Muotri

Vídeo da live

[ATUALIZAÇÃO em 18/01/2021]

Perdeu a live ou quer revê-la? O vídeo está abaixo, direto do IGTV do EyContact:

‘O Som e a Sílaba’ conta a história de uma autista cantora lírica e sua professora, em 4 episódios, adaptada do teatro

Disney+ — a nova plataforma de streaming da Disney — terá uma minissérie, com quatro episódios, escrita e dirigida por Miguel Falabella: a adaptação do espetáculo “O Som e a Sílaba”. A história gira em torno de uma mulher autista com habilidades extraordinárias para o canto lírico, que, em busca de alguém que lhe ajude a dar sentido à vida depois da morte dos pais, encontra alento em sua professora de canto.

No teatro, os papéis principais do espetáculo musical foram interpretados por Alessandra Maestrini e Mirna Rubim e espera-se que o façam também na versão para televisão. A aproximação de Falabella com a Disney vem acontecendo ao longo de todo o ano, tanto que o canal a cabo Disney Júnior já exibe a animação “Os Óculos Mágicos de Charlotte”, criada por Falabella (que saiu da Globo em julho) em parceria com a ilustradora Suppa.

A informação de rumores sobre esse acordo foi publicada pela colunista d’O Globo, Patrícia Kogut, no mês passado. Agora, a coluna Fefito, de Fernando Oliveira, no UOL, confirmou o fechamento do acordo.

Musical premiado

Nada convencional, mas o espetáculo pode ser considerado um musical. Todos os números apresentados são de ópera e, mesmo para quem conhece a performance de Alessandra Maestrini nos musicais, se surpreendeu com seu desempenho. O próprio Miguel Falabella, em entrevista ao programa “Encontro com Fátima Bernardes”, à época, contou que duvidou da própria Maestrini quando ela se disse capaz de atingir as difíceis notas operísticas que a personagem autista necessitava. Antes do início de cada sessão da peça, um áudio gravado pelo próprio autor advertia que as performances eram ao vivo — sem essa informação, muitos voltariam para casa acreditando terem ouvido um playback das duas cantoras.

A peça foi indicada 23 vezes nas principais premiações brasileiras; e levou 5 delas. Miguel Falabella, além de ator e diretor, é cineasta, escritor, apresentador, dublador, dramaturgo e roteirista.

Peça teatral

No programa da peça, o espetáculo está descrito assim:

“‘O Som e a Sílaba’ foi escrito e concebido por Miguel Falabella especialmente para Alessandra Maestrini e Mirna Rubim, cantoras-atrizes com registro lírico. A peça retrata a história de Sarah Leighton, uma mulher com diagnóstico de autismo altamente funcional – uma savant, com habilidades específicas em algumas áreas (entre elas, a música), e sua relação com Leonor Delis, sua professora de canto. Após a morte dos pais, Sarah busca alguém que lhe ajude a dar algum sentido à sua vida. A jovem tem consciência de suas limitações nas relações pessoais e sabe que precisa romper as barreiras da síndrome para se ajustar ao mundo lá fora. Em sua busca por autonomia, ela lista suas habilidades, entre elas, o cantar. Ela sabe cantar.

‘Gente como eu precisa de duas coisas na vida’ – ela diz a Leonor, ao se apresentar – ‘De um trabalho e de alguém que lhe estenda a mão’. Recém-saída de um divórcio penoso, Leonor, por sua vez, atravessa uma crise pessoal e profissional. A música vai unir essas duas mulheres e esse encontro mudará definitivamente a trajetória de ambas. Recheada com árias, duetos e trechos célebres do bel canto, ‘O Som e a Sílaba’ celebra a grandeza e mistério da mente humana e seu inexorável avanço em sua aventura na terra.”

Por que meninas teriam mais “resistência” genética ao risco de autismo e quais as evidências contra e a favor dessa teoria.

Hannah Furfaro, do Spectrum News,
traduzido para o português por Francisco Paiva Junior

Um dos enigmas mais intrigantes do autismo é o porquê de quatro vezes mais meninos serem diagnosticados com o transtorno do que meninas.

O viés de diagnóstico explica parcialmente essa proporção. A principal teoria genética do autismo, que mostra um “efeito protetor feminino”, também oferece uma explicação poderosa. A teoria sugere que meninas e mulheres são mais “protegidas” biologicamente do autismo.

Aqui, explicamos a teoria e examinamos os dados que a sustentam ou a derrubam.

Quais são as origens da teoria do “efeito protetor feminino”?

Na década de 1980, Luke Tsai , então na Universidade de Michigan em Ann Arbor (EUA), descobriu que meninas autistas têm, em média, mais parentes com autismo ou alguns problemas de linguagem do que meninos com o transtorno (1). Essa descoberta indica que as meninas precisam herdar mais fatores genéticos relacionados ao autismo do que os meninos para apresentar características dessa condição de saúde. Vários grandes estudos desde então confirmaram a observação de Tsai.

Que evidências apóiam essa teoria?

A evidência mais convincente para a teoria vem de vários grandes estudos de famílias ou gêmeos. Um estudo descobriu que os irmãos mais novos de meninas autistas são mais propensos a ter o transtorno do que os irmãos mais novos de meninos autistas (2). Outros estudos sugerem que as meninas são mais “resistentes” às mutações ligadas ao autismo do que os meninos — ou seja, as meninas podem ter as mesmas mutações genéticas que os meninos autistas e, ainda assim, não ter Transtorno do Espectro do Autismo (TEA).

Alguns estudos sugerem que mais mutações, ou ‘acertos’, são necessários para desencadear autismo em meninas do que em meninos. Um estudo de 2011 mostrou que meninas autistas têm mais duplicações ou deleções espontâneas de DNA, chamadas variações do número de cópias (copy number variation: CNVs, na sigla em inglês), do que meninos autistas (3); outro estudo confirmou o achado, três anos depois (4). Este estudo também relatou que meninas autistas têm três vezes mais probabilidade do que meninos de carregar CNVs que incluem genes do autismo.

Alguns experimentos com animais também confirmam a teoria. Camundongos fêmeas com deleção na região cromossômica 16p11.2 , que está ligada ao autismo, não têm os problemas de aprendizagem que os machos com deleção têm; elas parecem compensar a perda por meio de uma proteína chamada ERK. Outra equipe descobriu que as fêmeas de uma linhagem diferente de camundongos, que têm a deleção 16p11.2, compensam essa perda comportamentalmente.

Poderia o viés de diagnóstico, em vez deste “efeito protetor”, explicar a proporção de sexo do autismo?

Sim. O autismo se manifesta de forma diferente nas meninas e nos meninos. Mas as ferramentas usadas para diagnosticar e rastrear o autismo são baseadas principalmente em dados de meninos. Eles geralmente não levam em consideração a variação nas características do autismo entre os sexos.

Como resultado, muitas mulheres e meninas autistas são diagnosticadas com o transtorno tardiamente ou nem chegam a serem diagnosticadas. Esse subdiagnóstico pode ter levado a uma proporção sexual distorcida.

Existem evidências que contradizem o “efeito protetor feminino”?

Sim, mas não muito.

Se as meninas autistas carregam mais fatores de risco familiares do que os meninos autistas, os irmãos delas também devem estar em maior risco de desenvolver autismo ou traços de autismo. Mas alguns cientistas descobriram o oposto.

Um estudo de 2015 não encontrou associação entre o sexo de crianças autistas e a extensão dos traços de autismo em seus irmãos mais novos (5). No entanto, um estudo de 2013 mostrou que irmãos de meninas autistas têm mais traços de autismo do que irmãos de meninos autistas (6). No geral, há mais evidências a favor da teoria do que contra.

O 'efeito protetor feminino', explicado — via Spectrum News — traduzido pela Tismoo — Artigo original, em inglês: Spectrum News

Por que é importante estudar esse efeito?

A caracterização dos fatores que “protegeriam” as meninas do autismo pode ajudar os pesquisadores a desenvolver tratamentos direcionados ou reduzir os riscos associados ao transtorno.

Mas encontrar uma explicação biológica para o “efeito protetor feminino” deve acontecer antes. Até agora, todas as evidências que confirmam a teoria são indiretas. Idealmente, os cientistas deveriam identificar aspectos específicos das vias moleculares em meninas que estão por trás de sua “resistência” ao autismo.

Uma equipe está estudando diferenças sexuais no cérebro de indivíduos autistas; outra está pesquisando os genomas de um grande número de meninas em busca de variantes genéticas que possam explicar o “efeito protetor” (7).

Este artigo traduzido para o portugês foi originalmente publicado em inglês, no site Spectrum News, em 1.mai.2019: “The female protective effect, explained“, de autoria da jornalista Hannah Furfaro, mestre em jornalismo científico e de saúde.

Leia também nosso artigo “Qual a explicação para a causa genética do autismo?“. sobre o modelo de copo.

REFERÊNCIAS

Tsai L. et al. J. Autism Dev. Disord. 11, 165-173 (1981) PubMed
Werling D.M. and D.H. Geschwind Mol. Autism 6, 27 (2015) PubMed
Levy D. et al. Neuron 70, 886-897 (2011) PubMed
Jacquemont S. et al. Am. J. Hum. Genet. Epub ahead of print (2014) PubMed
Messinger D.S. et al. Mol. Autism 6, 32 (2015) PubMed
Robinson E.B. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 110, 5258-5262 (2013) PubMed
Gockley J. et al. Mol. Autism 6, 25 (2015) PubMed

Ambas as drogas já foram aprovadas nas fases 1 e 2 dos testes clínicos e demonstraram serem seguras para o consumo humano.

Com testes em laboratório feitos em minicérebros humanos, uma equipe de pesquisadores liderados pelo neurocientista brasileiro Alysson Muotri, na Universidade da Califórnia em San Diego (EUA), conseguiu reverter várias características da Síndrome de Rett e já conta com dois medicamentos para iniciar testes clínicos na fase três (já aprovados nas fases 1 e 2, demonstrando serem seguros para o consumo humano). Os minicérebros “tratados” passaram a se comportar como se não tivessem a Síndrome de Rett.

A maioria das condições de saúde ligadas ao Transtorno do Espectro do Autismo tem um componente genético complexo e multifatorial. A Síndrome de Rett é uma exceção. Os bebês nascidos com essa forma do transtorno apresentam mutações específicas no gene MECP2, causando um prejuízo grave no desenvolvimento do cérebro que afeta principalmente as mulheres e, geralmente, vem acompanhado de características autísticas. No entanto, ainda não há tratamento para a causa — as terapias atuais visam aliviar os sintomas e obter ganho em qualidade de vida. Muitos indivíduos com Rett estão dentro do espectro do autismo.

O que os pesquisadores do Muotri Lab — da Universidade da Califórnia em San Diego (UCSD) e do Consórcio Sanford para Medicina Regenerativa — fizeram recentemente foi usar “minicérebros” (tecnicamente organoides cerebrais derivados de células-tronco) com mutação no gene MECP2 para melhor estudar a síndrome.

Um estudo tão detalhado e tão próximo de um cérebro real só foi possível porque a equipe de Muotri conseguiu, recentemente, otimizar a tecnologia de construção de organoides do cérebro para corresponder ao padrão de impulso elétrico de bebês prematuros (fazendo, inclusive, exames de eletroencefalograma nos minicérebros e registrando atividades cerebrais), tornando-os mais parecidos com cérebros humanos reais do que nunca.

A startup brasileira de biotecnologia Tismoo, da qual Muotri é um dos cofundadores, tem planos de implantar sua unidade de testes de medicamentos (drug discovery), utilizando essa mesma plataforma tecnológica de minicérebros, a partir de 2023.

Pesquisa publicada

Em um estudo publicado dia 8 de dezembro de 2020, na revista científica EMBO Molecular Medicine, a equipe identificou dois medicamentos candidatos a neutralizar os déficits causados pela falta do gene MECP2. Esses compostos restauraram os níveis de cálcio, a produção de neurotransmissores e a atividade do impulso elétrico, fazendo os minicérebros com Rett se comportar como se não tivessem a síndrome, segundo Muotri.

“A mutação do gene que causa a Síndrome de Rett foi descoberta décadas atrás, mas o progresso no seu tratamento tem demorado. Pelo menos em parte, isso aconteceu porque os estudos com modelos de camundongos não obtiveram os mesmos resultados para os humanos”, disse o líder do estudo, o neurocientista brasileiro Alysson Muotri, professor de pediatria e medicina celular e molecular na faculdade de medicina da Universidade da Califórnia em San Diego (EUA). “Este estudo foi impulsionado pela necessidade de um modelo que imitasse melhor o cérebro humano”, explicou.

Organoides cerebrais, os minicérebros, são modelos celulares tridimensionais que representam aspectos do cérebro humano em laboratório. Esses organoides ajudam os pesquisadores a rastrear o desenvolvimento humano, desvendar os eventos moleculares que levam a doenças e transtornos, além de testar novos tratamentos. Na UCSD, os organoides cerebrais foram usados para produzir a primeira prova experimental direta de que o vírus Zika brasileiro pode causar defeitos congênitos graves e para recolocar os medicamentos existentes para o HIV no tratamento de um outro distúrbio neurológico hereditário raro. Muotri e sua equipe também enviaram minicérebros para a Estação Espacial Internacional a fim de testar o efeito da microgravidade no desenvolvimento do cérebro — e as perspectivas de vida humana fora da Terra.

Eles não são réplicas perfeitas do cérebro humano, é claro. Os organoides não têm conexões com outros sistemas orgânicos, como vasos sanguíneos. Drogas testadas em organoides cerebrais são adicionadas diretamente neles — as substâncias não precisam atravessar a barreira hematoencefálica, vasos sanguíneos especializados em manter o cérebro praticamente livre de bactérias, vírus e toxinas.

Muito próximo do real

Mas os pesquisadores consideram os organoides muito úteis para verificar mudanças na estrutura física ou na expressão do gene ao longo do tempo, ou ainda o efeito de uma mutação genética, vírus ou droga.

No último estudo, os pesquisadores aplicaram este novo protocolo para organoides cerebrais funcionais, usando células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs, na sigla em inglês) derivadas de pacientes com Síndrome de Rett. Em suma, eles coletaram uma amostra de pele, trataram as células com uma técnica que as converteu em iPSCs. A partir daí, como passam a ser células-tronco, podendo se transformar em qualquer célula do corpo, elas são induzidas a se tornarem células cerebrais (neurônios), preservando a origem genética única de cada paciente. Para verificar suas descobertas, a equipe também desenvolveu organoides cerebrais artificialmente sem o gene MECP2, e até mesmo misturou células mutadas e de controle (de neurotípicos) para simular o padrão de mosaico normalmente visto em pacientes do sexo feminino.

A falta do gene MECP2 mudou muita coisa nos minicérebros: forma, subtipos de neurônios presentes, padrões de expressão gênica, produção de neurotransmissores e formação de sinapses. A atividade do cálcio e os impulsos elétricos também diminuíram. Essas mudanças levaram a grandes defeitos no surgimento de ondas oscilatórias neurais corticais, também conhecidas como “ondas cerebrais”.

Em uma tentativa de compensar a falta do gene MECP2, a equipe tratou os organoides do cérebro com 14 drogas candidatas que são conhecidas por afetar várias funções das células cerebrais. Quase todos os sintomas moleculares e celulares foram resolvidos quando os pesquisadores trataram os organoides do cérebro da Síndrome de Rett com as duas melhores drogas candidatas: Nefiracetam e PHA 543613. O número de neurônios ativos nos organoides da Síndrome de Rett, por exemplo, praticamente dobrou após o tratamento. O Nefiracetam e o PHA 543613 foram testados anteriormente em ensaios clínicos de fase 1 e 2 para o tratamento de outras doenças, o que significa que já se sabe que atravessam a barreira hematoencefálica e são seguros para consumo humano.

De acordo com Muotri, esses resultados laboratoriais fornecem um argumento convincente para o avanço do Nefiracetam e do PHA 543613 em ensaios clínicos para pacientes com distúrbios do neurodesenvolvimento relacionados a mutações no gene MECP2.

Coquetéis de drogas

No final, o melhor tratamento para a Síndrome de Rett pode não ser uma “super” droga, disse Muotri, que também é diretor do Programa de Células-Tronco da UCSD, membro do o Consórcio Sanford para Medicina Regenerativa, cofundador da Tismoo e da rede social Tismoo.me. “Há uma tendência no campo da neurociência de procurar medicamentos altamente específicos que atinjam alvos exatos, e de usar um único medicamento para uma doença complexa”, explicou ele.. “Mas não fazemos isso para muitos outros distúrbios complexos, onde tratamentos multifacetados são usados. Da mesma forma, aqui nenhum alvo resolveu todos os problemas. Precisamos começar a pensar em termos de coquetéis de drogas, assim como têm sido bem-sucedidos no tratamento de HIV e câncer”, argumentou.

Também são coautores do estudo: Cleber A. Trujillo, Jason W. Adams, Leon Tejwani, Allan Acab, Charles A. Thomas, UC San Diego; Priscilla D. Negraes, Cassiano Carromeu, UC San Diego e StemoniX Inc.; Ben Tsuda, Terrence J. Sejnowski, UC San Diego e Salk Institute for Biological Studies; Neha Sodhi, Katherine M. Fichter, Fabian Zanella, StemoniX Inc.; Henning Ulrich, Universidade de São Paulo.

Estudo completo

O estudo na íntegra pode ser obtido em https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/emmm.202012523 ou leia a versão em PDF.

Lei também nosso artigo “Muotri envia 2ª etapa de sua pesquisa com minicérebros humanos para o espaço“.

Cada palavra dita era comemorada pela família como um gol em final de campeonato no vídeo

Quando se trata de crianças, um dos sinais mais comuns de autismo é a ausência da fala, ao menos nos primeiros anos de vida. Meu filho mesmo começou a falar aos 4 anos de idade. E o momento das primeiras palavras é sempre marcante para os pais. Foi exatamente um vídeo desse momento que viralizou no TikTok há algumas semanas: o garoto Micah, de 5 anos, falando pela primeira vez e a comemoração da família toda a cada palavra dita, no estado de Ohio, nos Estados Unidos.

Hoje com quase 14 milhões de visualizações, o vídeo emocionou muita gente — basta conferir a quantidade de likes e comentários (emocionados e emocionantes). A autora da postagem foi a mãe, Haley McGuire, (@haley_mcguire_photo) que descreveu o vídeo com “Micah ? #autisim #speak #ohio #words #proudparents” (em português: o nome do menino, autismo, fala, Ohio (estado), palavras, pais orgulhoso).

Aquisição de fala

Nas imagens compartilhadas, o garoto aparece repetindo os nomes dos familiares enquanto todos comemoram a cada palavra correta, como se fosse um gol em final de campeonato. “Já faz um dia e meio e tudo o que pedimos a ele para dizer, ele está repetindo!”, disse a mãe ao site Razões para Acreditar.

Micah ainda não usa a fala para se comunicar, só repete o que pedem a ele. Mas foi exatamente isso que aconteceu com meu filho, Giovani. Com um pouco mais de 3 anos e meio, começou a repetir palavras que pedíamos a ele. Mas nada de falar espontaneamente. Depois de completar 4 anos, começou a usar a fala para se comunicar efetivamente. Isso é parte do processo de aquisição de fala de alguns autistas. A ecolalia (repetir palavras ou frases ouvidas anteriormente) é outra fase que pode preceder a fala — há, inclusive, uma charge sobre isso com o André, o personagem autista da Turma da Mônica (veja aqui).

Vídeo

Assista ao vídeo e toda a comemoração da família:

@haley_mcguire

Micah 💙 #autisim #speak #ohio #words #proudparents

♬ original sound – Haley McGuire

Em mais uma missão da Nasa em parceria com a SpaceX, Alysson Muotri envia a segunda etapa de sua pesquisa para a Estação Espacial Internacional

Com lançamento do foguete da SpaceX programado para o próximo dia 5 de dezembro (2020), o neurocientista brasileiro Alysson Muotri envia para a Estação Espacial Internacional (ISS, na sigla em inglês para International Space Station) a segunda etapa da sua pesquisa com “minicérebros” (organoides cerebrais) em parceria com a Nasa, a agência espacial dos Estados Unidos.

Doutor Muotri, que é cofundador da Tismoo, espera avançar nas descobertas já feitas na primeira etapa, quando enviou pela primeira vez na história, minicérebros para a ISS em julho de 2019 (veja nosso artigo aqui). “Desta vez temos dois objetivos: o primeiro é validar os dados da missão anterior, confidenciais. O segundo, visa entender o porquê da microgravidade ‘envelhecer’ os neurônios humanos. Estamos trabalhando com algumas condições experimentais para verificar se nossa hipótese se confirma ou não”, contou o neurocientista, que é destaque no site da Nasa.

Caso a hipótese de como acontece esse envelhecimento das células do cérebro no espaço se confirme, Muotri contou que isso mudaria muita coisa em sua pesquisa. “Em caso positivo, significa que conseguiremos envelhecer neurônios no espaço para poder estudar e entender uma série de mecanismos, que até então seriam impossíveis de se estudar. A pesquisa tem impacto tanto pelos interesses da Nasa, como viagens espaciais longas e colonização interplanetária; quanto aplicações em Terra, como modelar um cérebro mais maduro. Atualmente, nosso modelo sempre representa um cérebro embrionário fetal, mas poderemos pensar em modelar um cérebro como nos primeiros anos de vida, de 1 a 5 anos, algo fantástico, pois é justamente quando acontece o diagnóstico de autismo”, narrou o professor da faculdade de medicina da Universidade da Califórnia em San Diego (EUA), com empolgação contagiante.

Evoluções

Quanto às evoluções dos equipamentos usados para esta segunda missão, houve um enorme trabalho de retaguarda envolvendo bioengenharia e alta tecnologia. O cubo autônomo da Space Tango, onde os minicérebros crescem, foi completamente redesenhado para ficar mais eficiente e acomodar mais organoides. Desta vez, ao invés de centenas, são milhares de minicérebros a caminho da ISS. “Agora, diferentes amostras podem ser coletadas e em diferentes períodos concomitantemente. Melhoramos também o software e teremos imagens muito melhores dos organoides que estarão na estação espacial, com fluorescência, reconstrução tridimensional no espaço… enfim, estou muito animado com tudo isso”, comemorou o biólogo brasileiro Alysson Muotri.

Muotri envia 2ª etapa de sua pesquisa com minicérebros humanos para o espaço — Tismoo — Equipe da Space Tango fazendo as últimas checagens nos “cubos” que abrigarão os organoides cerebrais do Muotri Lab.

A missão CRS-21 deve zarpar no dia 5 de dezembro de 2020, às 11h39 EST (horário da costa leste dos EUA), 13h39 no horário de Brasília, direto do complexo de lançamento 39A do Centro Espacial Kennedy da Nasa, no Cabo Canaveral, Flórida (EUA) — o lançamento pode ser adiado para o dia seguinte, dependendo das condições climáticas do local. Esta será a 21ª vez que a SpaceX leva suprimentos e material de pesquisa para a Estação Espacial Internacional, em parceria com a Nasa.

Vídeo da Nasa

Veja, a seguir, Muotri explicando sua pesquisa no vídeo oficial da Nasa para esta missão espacial:

Veja também nosso artigo de 2019: “Cofundador da Tismoo envia minicérebros para o espaço em missão da Nasa e SpaceX“.

E confira o artigo no site da Nasa: “Hearts, Airlocks, and Asteroids: New Research Flies on 21st SpaceX Cargo Mission“.

Com versões em inglês e português, a plataforma pretende impactar a vida de mais de 350 milhões de pessoas ao redor do planeta.

Uma startup fundada por brasileiros laçou, dia 16.nov.2020, a primeira rede social do mundo dedicada exclusivamente ao autismo e síndromes relacionadas. Fruto da sinergia entre a startup de biotecnologia Tismoo e da Revista Autismo, o aplicativo TISMOO.ME reúne ciência, tecnologia e informação de qualidade em um ambiente seguro. O processo de desenvolvimento envolveu, ao longo de 3 anos e meio, mais de 120 pessoas como médicos, terapeutas, educadores, cientistas, designers, profissionais de tecnologia, especialistas em conteúdo, além de autistas e seus familiares.

A ideia da plataforma é oferecer uma ferramenta para o avanço da chamada medicina personalizada: a estruturação dos dados de saúde. A falta de informação de qualidade e confiável a respeito de autismo é uma demanda latente em todo o mundo e, talvez, uma das principais causas para a dificuldade em diagnósticos e tratamentos mais precisos. Ainda mais quando se fala de Transtorno do Espectro do Autismo (TEA) e outros transtornos neurológicos de origem genética relacionados, como: Síndrome de Rett, CDKL5, Síndrome de Timothy, Síndrome do X-Frágil, Síndrome de Angelman, Síndrome de Phelan-McDermid, entre outras.

Conteúdo de qualidade

A TISMOO.ME tem como objetivo compartilhar conteúdos de qualidade para os diferentes participantes deste enorme ecossistema, como, por exemplo, um artigo sobre comunicação alternativa para quem tem filho não verbal, ou um estudo sobre genética e fármacos a um médico especialista.

A startup tem entre seus cofundadores, o renomado neurocientista brasileiro dr. Alysson Muotri, professor da faculdade de medicina da Universidade da Califórnia em San Diego (EUA) e um dos nomes mais respeitados da neurociência na atualidade. “A plataforma vai estimular muito a produção científica relacionada ao autismo, conectando grandes pesquisadores a autistas e familiares, fazendo o que hoje é muito difícil: encontrar autistas com o perfil correto para para cada estudo científico. Estou certo de que, aqui nos Estados Unidos, isso fará uma verdadeira revolução!”, explica dr. Muotri.

Para o médico neuropediatra dr. Carlos Gadia, cofundador da Tismoo, a plataforma “não é uma rede social comum, somente para fazer amigos. A TISMOO.ME surge para conectar as pessoas em prol da saúde, conectar médicos a terapeutas, a familiares a autistas”, ressaltou dr. Gadia.

“Utilizando de inteligência artificial (IA), aprendizagem de máquina e, uma robusta camada de segurança, a plataforma irá garantir a privacidade dos dados de cada um de seus participantes”, destaca Francisco Paiva Junior, CEO da TISMOO.ME.

Aplicativo

O aplicativo, compatível com iOS e Android, é gratuito e inicia a primeira fase apenas com convidados. São 2 mil pessoas que se cadastraram durante o ano de 2019. Já há uma lista de espera (no site www.tismoo.me) com mais de 5 mil pessoas aguardando a próxima etapa para fazer parte da rede social.

O lançamento aconteceu na noite da segunda-feira 16 de novembro de 2020, em uma live no Instagram @tismoo.me, às 20h00, com a participação do dr. Muotri, direto da Califórnia.

Vídeo da Live

Veja, no vídeo a seguir, como foi a live de lançamento:

Live de lançamento da Tismoo.me, 16.nov.2020 — Live realizada no Instagram @tismoo.me em 16.nov.2020, 20h00.

Saiba mais sobre a Tismoo.me no nestes nossos artigos:

[Atualizado em 19/11/2020: incluído o vídeo do lançamento]